藥物基因組學對個體化用藥影響的研究現狀探討論文

　　藥物基因組學（pharmacogenomics）又稱為基因組藥理學或基因組藥物學，主要研究基因組或基因變異對藥物在人體內吸收、代謝、療效及不良反應產生的影響及其作用機制，進而更好地指導新藥研發及合理用藥，它是藥理學或基因組學一個重要的分支。藥物基因組學的提出為個體化用藥提供了堅實的理論基礎和明確的發展方向。

　　1 藥物基因組學的發展現狀

　　藥物基因組學是建立在藥物遺傳學基礎上發展起 來 的 新 興 學 科 。 通 過 對 患 者 個 體 基 因 型（genotype）的識別預測藥物反應的表型（phenotype），從而達到個性化治療的目的。而新的疾病基因的發現將會提供新的藥物靶點。藥物基因組學通過研究影響藥物代謝等個體差異的基因特性，以及基因變異所導致的患者對藥物的反應，提高藥物的療效及安全性。為開發新藥、指導合理用藥、提高藥效、減少不良反應、降低開發成本提供信息平臺，進而提高各種疾病的臨床治療質量。

　　2 個體化治療的意義

　　任何藥物都具備兩重性，既能“治病”，也能“致病”。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對于每個個體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應及用藥不足導致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個體化用藥是要充分、全面地考慮每個患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案。遵循“以人為本、因人而異”的原則，予以“適當的患者，適當的給藥，適當的.劑量和適當的時間”，才能充分發揮藥物的效應，減少不良反應及降低醫療費用。據世界衛生組織統計結果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導致死亡。因而，推行個體化用藥不僅勢在必行，而且迫在眉睫。

　　3 藥物基因組學與個性化治療

　　合理用藥的核心是個體化給藥，目前最主要的方法是：測定藥物的體液濃度，以藥代動力學原理計算藥代動力學參數，設計個體化給藥方案，這對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達到個體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。

　　藥物效應的差異與基因變異的關系，并不是提出藥物基因組學的概念以后才認識到的。一些臨床經常出現的現象，引起了臨床醫學工作者的重視。如兩個患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠，用傳統的藥代動力學、藥效學等原理無法解釋，這時應考慮到與藥物作用相關的靶點（如受體等）是否發生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點的變異可能發生在基因水平，也可能發生在轉錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應的差異更具相關，研究基因突變與藥效關系的藥物基因組學正是適應了這樣一個要求，因此藥物基因組學在臨床合理用藥中的應用前景是好的。

　　個體對藥物代謝和反應差異的15%~30%是由基因因素決定的，個別藥物基因因素的影響高達95%。藥物靶標的基因多態性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調控的核受體基因多態性、轉運蛋白和結合蛋白的基因多態性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應。如奧美拉唑聯合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關的基因單核苷酸多態性系統進行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關，這些個體差異模型數據將為高血壓治療提供科學依據。

　　藥物相關基因的多態性及患者基因的變異是導致個體藥物反應差異的重要原因，而個體基因的差異又是一種普遍現象，所以需進行個體化用藥。藥物基因組學從基因水平詮釋了基因多態性與藥物效應的相關性，能幫助臨床人員在進行藥物治療時，根據患者所屬反應人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙�；�代謝發揮作用，因此掌握患者是慢乙�；�表型還是快乙酰化表型很重要，若采用相同的劑量則可能產生中毒或藥物作用很弱甚至無效。

　　藥物基因組學是從基因組水平出發，研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系，從而確定個體遺傳基因差異對藥物效應的影響。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。

　　患者對許多藥物的反應性（包括藥效反應與藥物不良反應）與其基因亞型之間關系已被揭示，這種關系的確定能輔助臨床人員在預測某一特定藥物時，患者屬何種反應人群，使醫生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻表明藥物基因組學知識已應用干高血壓、哮喘、高血脂、內分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關。這種關系能輔助臨床人員通過預先檢測患者基因類型，幫助醫生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關基因檢測，開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”。這種最恰當的藥方，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達到真正“用藥個體化”的目的。

　　藥物基因組學的基因檢測對象包括藥物代謝酶、藥物轉運體和藥物靶點基因3大類。通過檢測以上3類基因的序列及表達變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規律及毒副作用等。

　　藥物基因組學的研究不同于一般的基因學研究，不需要發現新的基因。影響藥物效應的基因經常是通過細胞生物學或生物化學研究已經發現了的基因，還可以使用藥物作為探針發現已知基因有意義的功能與藥物效應的關系，或者發現與藥效相關的有意義基因。藥物基因組學研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進行研究，估計它們在藥物作用中的意義，也可以在人群中進行研究，用統計學原理分析基因突變與藥效的關系�；�因技術的發展已經給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。已經有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關的基因。這些研究成果將有助于預測患者藥物治療的有效性與安全性，這種預測試驗也可能成為醫生在醫療實踐中一種常規檢查手段，去決定哪種藥物對某個患者最有效、最安全，同時可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經濟。藥物基因組學需要高效的基因變異檢測方法，只花少量的費用就可獲得患者某個藥物相關基因的變異情況，這樣才能有實用價值。最簡單的方法是，檢查從大量個體擴增出來的某個基因產物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個基因中鑒定多個突變的相對位置，可以為每一個患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術也有可能對藥物基因組學有較大的意義。

　　因此，藥物基因組學可以：（1）根據代謝酶、藥物作用受體或靶點的基因多態性情況，指導合適的用藥劑量。（2）確認具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發生嚴重不良反應。（3）確認某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導藥物選擇和劑量調整以達到最佳療效。（4）檢測病毒耐藥性并選擇合適的藥物。

　　在國內，中南大學臨床藥理研究所周宏灝院士團隊開發了具有自主知識產權的首個高血壓個體化藥物治療基因檢測芯片，該芯片能同時檢測多種藥物代謝酶和受體的多個基因多態性（包括CYP2D6*10，β受體 Gly389Arg，CYP2C9*3，AT1 受體A1166C，ACE插入/缺失等），用于指示β腎上腺素受體阻斷藥、AT1 受體阻斷藥和ACE阻斷藥等抗高血壓藥的無效或副作用，是世界上第一張針對中國人群特定疾病藥物治療的應用型基因芯片，具有重要的臨床實用價值。

　　傳統治療藥物檢測已經無法滿足個體化用藥的要求，而藥物基因組學檢測能夠在患者用藥前通過檢測藥物基因型了解患者的代謝能力及水平，從而選擇合適的藥物和劑量，提高用藥精準度和治療效果。雖然，藥物基因組學在其發展過程中還存在一些問題，如有限的探針藥物、倫理學限制等，但其廣泛、全面地應用將是毋庸置疑的。藥物基因組學終將對臨床個體化用藥與治療起到重大的推動作用。

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