殼聚糖在傷口愈合中的作用與應用論文
殼聚糖是甲殼素脫乙酰基的產物，又名甲殼胺、殼多糖、聚氨基葡萄糖等，是地球上含量僅次于纖維素的天然有機高分子化合物，也是迄今所發現的唯一天然堿性多糖，其化學名稱為β-（1,4）-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖。甲殼素廣泛存在于節足動物的甲殼以及細菌的細胞壁中，在自然界中含量巨大，來源廣泛。殼聚糖作為甲殼素的衍生物，由于具有良好的生物相容性、可降解性、吸附性、成膜性、抗菌性、無毒性，以及能夠加速傷口愈合等性能，在生物醫用材料領域獲得廣泛的應用。尤其是21 世紀以來，以殼聚糖為原料的醫用敷料得到快速發展，成為生物質材料研究中的一個熱點。
1 殼聚糖的生物學特性
1. 1 生物相容性
殼聚糖在醫學上的生物相容性主要體現在血液相容性、力學相容性和組織相容性三方面。三者既相互聯系，又各有側重。當殼聚糖與血液接觸后，具有在血液中一直保持有效生物活性的能力，不會破壞血液的有效成分，不會出現溶血、凝血和血栓等現象，并具有一定的強度和彎曲性，可通過改性來滿足人體不同組織部位的要求。
1. 2 表面活性
殼聚糖大分子鏈中含有較多的氨基和羥基等活性基團，可以對其進行交聯、接枝、酰化、羧甲基化等化學改性，生成多種衍生物，改善其性能。酰化反應是殼聚糖化學改性中研究最多的一種反應，可大大改善其溶解性能。殼聚糖膜經過交聯改性后，強度和化學穩定性均有所增強。
1. 3 可生物降解性
殼聚糖是由葡萄糖胺以β-1,4-苷鍵連接成的多糖，可被傷口處細胞分泌的溶菌酶、殼多糖酶等降解，從而被肌體組織和器官吸收，具有較好的生物降解性。低脫乙酰度的殼聚糖受酶的降解作用較為顯著，高脫乙酰度的殼聚糖降解相對緩慢。
1. 4 無毒性
殼聚糖不溶于血液，抗原性較低，與體內存在的氨基葡萄糖具有類似的結構，是一種安全、無毒的生物醫用材料。王曉芹等[1]在兔皮膚上分別使用殼聚糖原液進行皮膚刺激實驗、角結膜刺激實驗、肌肉刺激實驗和細胞毒性實驗，結果證明殼聚糖對兔皮膚、肌肉和角結膜無刺激性，無細胞毒性，與組織的相容性較好。
2 殼聚糖在傷口愈合中的作用
2. 1 抗菌
目前，對于殼聚糖的抗菌機理主要存在三種推測：一是殼聚糖大分子鏈帶正電，細菌的細胞壁帶負電，兩者相互接觸，殼聚糖與細菌表面產生靜電吸附作用，影響細菌的正常活動，使細菌發生絮凝，從而抑制細菌的生長；二是低相對分子質量的殼聚糖可以穿透細菌的細胞壁和細胞膜進入到細胞內，破壞了細菌體內遺傳物質 DNA 與 RNA 的相互作用，阻礙細菌的繁殖；三是殼聚糖表面的自由氨基可以與對細菌生長起關鍵作用的金屬離子以及酶的輔助因子進行螯合，抑制細菌對微量元素的攝取以及與營養物質的結合，阻礙其生長[2].影響殼聚糖抗菌性的因素有很多，包括分子質量、脫乙酰度、濃度、pH 值和溶劑種類等。由于殼聚糖的抑菌性隨分子質量和菌種的不同而不同，因此難以確定抗菌活性與相對分子質量之間的關系，但殼聚糖的抗菌性隨脫乙酰度的升高而增強，并與pH 值成反比關系[3].
2. 2 止血
殼聚糖的止血作用主要體現在三個方面[4]:
一是殼聚糖表面的正電荷可與紅細胞表面的負電荷發生黏附聚集，產生靜電中和反應，解除其間的排斥作用，使血液凝聚；二是殼聚糖可中和血小板活化后表面產生的負電荷，迅速形成血凝塊，起到止血的作用；三是由于殼聚糖獨特的分子結構，能夠在體內與血漿蛋白及一些重要的凝血因子結合，從而使血凝塊更牢固。
2. 3 促進創傷組織再生和減少疤痕形成
殼聚糖是巨噬細胞的陽性趨化劑，能夠激活和誘導各種生長因子，作用于周圍缺損的細胞，加快其增殖，并加速細胞吞噬作用去除降解碎片。殼聚糖還可抑制傷口處Ⅰ型骨膠原的產生，促進Ⅲ型膠原蛋白的分泌以及肉芽組織和上皮組織的生成，減少傷口收縮，從而起到減小疤痕的作用[5].
3 殼聚糖醫用敷料的應用
根據不同組織部位對醫用敷料的要求不同，殼聚糖敷料可以制成各種不同的形狀，如薄膜狀、纖維狀、海綿狀和水凝膠狀等，也可以與聚乙烯醇（PVA）、聚環氧乙烷、膠原、透明質酸、海藻酸鹽和明膠等其他高分子聚合物材料復合，通過共混、接枝共聚等手段引入其他大分子鏈或向其中添加藥物，以改進殼聚糖敷料的性能，滿足醫用要求。
3. 1 薄膜類敷料
殼聚糖具有良好的成膜性，可利用該特性將其制成各種各樣的醫用薄膜類敷料，如人工皮膚、促骨生長膜、口腔潰瘍膜、牙周引導組織再生膜和藥物載體控釋膜等。采用不同的制膜工藝可以制成不同性能和用途的殼聚糖膜，而且殼聚糖的脫乙酰度、相對分子質量、濃度和化學改性等都會對膜的性能產生巨大的影響。董德剛等[6]采用溶劑蒸發-凝膠法，通過專一性殼聚糖內切酶高效降解殼聚糖的方法，成功研制出具有納米結構的醫用多孔殼聚糖膜，反應條件溫和，制得的薄膜空隙均勻、無毒性，多孔結構有利于對藥物進行緩釋、吸附，促進細胞生長，可用作藥物載體。
吳清凌[7]將納米 TiO2與純殼聚糖共混制膜，納米 TiO2均勻地分散在殼聚糖中，改變了殼聚糖大分子原來的排列，極大地提高了復合膜的結晶度。對復合膜進行熱學及拉伸等性能測試，納米TiO2改性后殼聚糖膜的熱穩定性和斷裂強度均有所提高。
趙婧[8]分別采用共混熔融-澆鑄成膜工藝和冷凍干燥法制備聚乳酸/聚己內酯（PLA/PCL）復合薄膜和殼聚糖/明膠復合海綿，然后以 PLA/PCL 薄膜為外層，殼聚糖/明膠海綿為內層制備出 PLA/PCL-殼聚糖/明膠復合型醫用敷料。該敷料可形成一個有利于傷口愈合的創面微環境，具有一定的強韌性、良好的細胞相容性和高吸液性，以及具有抗菌、消炎、止血、鎮痛等功效。
3. 2 海綿類敷料
海綿是一種具有多孔結構、內含氣體的固體材料。殼聚糖為天然高分子多糖類物質，與細胞外基質糖胺聚糖的.結構類似，可將其制成海綿狀生物醫用敷料。該種敷料可抵抗細菌的侵入，其海綿狀多孔結構能夠有效控制皮膚表層水蒸氣的透過速率以及傷口分泌物的排出，因此在傷口敷料領域得到廣泛應用。
陳超等以蠶蛹殼聚糖和明膠為主要原料，通過冷凍真空干燥法制備出海綿止血材料，并探討了濃度、混合比例、助劑、預凍溫度和時間等因素對其止血指數（BCI）的影響。結果表明，質量濃度為30 g / L,殼聚糖與明膠混合比例為 1∶1,添加 0. 01%的戊二醛和 0. 5% 的 CaCl2,在 - 40 ℃ 下預凍 1 h制得的海綿敷料止血效果最好。
王茵等[10]以羅非魚的魚鱗為原料，經低溫酶解提取出型膠原，將其與殼聚糖進行混合交聯，經過冷凍干燥形成具有蜂窩狀多孔的三維立體結構，制成膠原-殼聚糖止血海綿。該止血海綿具有較高的強度，三維網狀結構有利于吸附血液中的血小板，促進止血過程。
樊李紅等[11]利用殼聚糖帶有的陽離子和海藻酸鈉帶有的陰離子之間的聚電解質作用，成功制備出聚電解質海綿敷料，引入多種抗菌劑，大大增強了其抗菌性，并具有較好的吸水性、透氣性和穩定性。
丁曄等[12]以殼聚糖、明膠、PVA 和海藻酸鈉為原料，制備出四元多孔復合海綿敷料。該敷料為乳白色，親水性好，具有較高的透氣率和吸水率。制備時利用聚陰離子（海藻酸鹽）和聚陽離子（殼聚糖）的靜電吸附作用，構成海綿網狀結構，可代替醛類等交聯劑，降低其毒副作用，是一種有良好應用前景的生物功能性敷料。
3. 3 水凝膠類敷料
水凝膠是一種以水為分散介質，同時具有親水基團和疏水基團的三維網狀結構的物質。親水基團可與水分子結合，而疏水基團遇水后則膨脹形成聚合物，在水中能夠吸收大量的水分子產生溶脹，并在溶脹后可以保持其原有結構而不會溶解。水凝膠具有良好的生物相容性，在生物化學、醫學等領域具有廣泛的用途。
王津等[13]優化了殼聚糖/明膠/甘油磷酸鈉體系溫敏水凝膠的制備工藝，并以布洛芬為模型藥物對其進行藥物緩釋研究。結果表明，該水凝膠的pH 值與人體的酸堿度相近，甘油磷酸鈉的添加延長了藥物緩釋的時間，而且可以避免因使用化學交聯劑而導致的毒性問題。
柳淑婧等[14]以 PVA 和殼聚糖為原料，中性聚山梨酯-80 作為乳化劑，制備出 PVA/殼聚糖多孔水凝膠，具有高孔隙率、高含水性和較好的細胞相容性等特性，可以提高細胞的黏附性，與天然軟骨組織相似，在軟骨修復方面具有較大發展潛力。
蔣凱鳴等[15]用高黏度、高純度、高生物活化性的β-殼聚糖代替 α-殼聚糖制備醫用凝膠，測試其在不同 pH 值條件下的緩釋性能。測試數據顯示，β-殼聚糖凝膠 4 h 內可釋放 90% 的載體物質，并具有較好的穩定性。
3. 4 載藥類敷料
在殼聚糖敷料中添加藥物可有效提高敷料的性能，促進組織再生，加速傷口愈合。常用的抗菌藥物有銀離子、鋅離子、環丙沙星、呋喃西林以及中藥提取物等，還可添加堿性細胞生長因子，促進肉芽組織增生及表皮細胞的生長，從而縮短傷口愈合的時間。
王軍等[16]以殼聚糖為膜材，輔以明膠和甘油提高其黏附性和柔軟性，并添加氧氟沙星藥物，采用流延法制備了口腔潰瘍藥膜。試驗證實，該藥膜具有消炎、止血、抗菌和加快潰瘍面愈合等特點，無毒，具有良好的生物降解性和相容性 ,具有更高的臨床應用價值。
Alemdaroglu 等[17]研究了含表皮生長因 子EGF 的殼聚糖凝膠對小白鼠二級燒傷的治愈效果。試驗表明，該凝膠不僅可提高對創面的抗感染性，還具有藥物緩釋和引流等作用，可使細胞增殖加速，促進傷口愈合。
Cullen 等[18]報道了以膠原蛋白、殼聚糖為原料制成的傷口敷料，同時在敷料中添加銀鹽類抗菌劑，增強抗菌效果，減少傷口感染，并具有抗氧化活性，適用于慢性傷口的愈合。
彭耿等[19]將巰基化殼聚糖和砜基葡聚糖進行交聯反應，制備出水凝膠，將其負載骨誘導生長因子后，植入小鼠體內，研究其在小鼠體內的降解和成骨情況。組織學評價結果表明，負載生長因子的凝膠異位成骨效果顯著，可用于組織修復。
3. 5 衍生物類敷料
殼聚糖大分子中具有羥基和氨基活性較大的基團，可以通過不同的方法得到各種不同的衍生物，如季銨鹽衍生物、羧甲基殼聚糖（CMCS）和異丁基殼聚糖等。許多殼聚糖衍生物的生物活性優于殼聚糖，被廣泛應用于臨床醫學。
N,O-CMCS 是殼聚糖經羧甲基化而得的水溶性多糖，保濕性好。Chen 等[20]將一定濃度的N,O-CMCS 溶液滴入膠原溶液中，加入硫酸軟骨素，經冷凍干燥后得到三維多孔網狀結構敷料，再通過化學交聯以提高敷料的強度。王丹等[21]將 CMCS 和甘油磷酸鈉共混，制成對溫度比較敏感的溫敏凝膠，并采用 MTT 和體外細胞培養技術，測定不同濃度的 CMCS 凝膠對牙周膜細胞的影響，通過對比確定了溫敏凝膠的最佳濃度。
劉權等[22]利用海藻酸鹽的凝膠化作用，將藥物載入微球中，再與 CMCS/PVA 共混溶液復合，經多次冷凍-解凍制備出復合水凝膠，并以牛血清白蛋白為模型藥物，討論了不同 pH 值條件下水凝膠的藥物釋放性能。結果表明，在中性或弱堿性緩沖液中該復合水凝膠具有較好的藥物緩釋性。
4 結語
殼聚糖及其衍生物在治療傷口方面具有顯著的效果，是一種優異的醫用敷料及組織工程材料，但由于殼聚糖存在可紡性不佳、強度比較差等缺點，難以滿足生物醫學發展的要求，限制了純殼聚糖在醫用領域的發展。因此，對殼聚糖進行改性、與其他材料進行復合以及加強載藥體系的開發，是今后殼聚糖醫用敷料的研究熱點。相信在未來，殼聚糖及其衍生物不僅作為體外醫用敷料將獲得廣泛應用，而且在體內敷料的研發方面也將具有無限的發展潛力。
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