燒燙傷治療中中藥的作用機制分析論文
燒燙傷是指因沸水（油）、烈火、光、電、放射線或化學物質等作用于人體而引起的損傷，它包含皮膚或黏膜損傷，嚴重者可能傷及皮下組織，如肌肉、骨、關節甚至內臟，是日常工作和生活中最常見且極其復雜的外傷疾病之一[1].隨著社會生活空間的不斷擴大，受傷人數逐年上升，特別是兒童、青少年和老年人。據統計，我國每年約有 2000 萬人遭受不同程度燒傷，占總人口的1.5% ~ 2.0%,其中住院人數占 5.0%[2].目前治療燒燙傷的化學藥物較多，如抗菌藥物、銀鹽等，主要作用是消炎、抗菌、鎮痛，但存在有一定不良反應、對深度燒傷的創面促進肌膚組織的再生能力差、治療燒傷后的消水腫效果不理想等不足之處；而中藥在促進創面愈合方面目前認為具有較明顯的特色和優勢，擁有消炎、生肌、去熱毒等作用的燒燙傷膏常被使用，如京萬紅、美寶濕潤燒傷膏等。針對傳統中醫藥在燒燙傷治療方面應用的現狀，本文通過回顧近 10 年的文獻，就中藥在治療燒燙傷方面的傳統應用、中藥治療燒燙傷制劑的發展進行簡述，著重對其治療燒燙傷的作用機制研究進行一定的歸納、總結，以期更好地認識中醫藥在治療燒燙傷方面的潛在價值。
1 燒燙傷的中醫認識與治療
中醫認為熱毒為燒燙傷的病因，清熱解毒類藥為常用治療藥。晉代至唐代的醫家如葛洪、孫思邈等指出燒燙傷多因火熱毒邪而致，當以苦寒收斂為治則，常用梔子、黃芩、白斂、柳白皮等清熱藥治之，以去熱毒。之后燒燙傷的治療逐步細化，如明代醫家根據燒燙傷發病時期及程度的不同辨證施治。清代陳士鐸在《洞天奧旨》中謂“湯燙瘡……輕則害在皮膚，重則害在肌肉，尤甚者害在臟腑，故治火燒之癥，必須內外同治，則火毒易解也”,指出燒燙傷乃火毒所致，內外受之，當以內外同治為治則[3].由此可發現古代醫家對燒燙傷的臨床認識及治則已非常詳細，且提出燒傷內外兼治的治療原則。
近代中醫文獻多數認為燒傷是因熱所致，熱勝則內腐，以致肌膚腐爛，外毒時有內攻可能，故認為除熱外還有毒，其病因機制仍是熱毒，治療上仍多采用清熱解毒的中藥外用制劑或方藥，如大黃涂膜劑、復方虎杖液、解毒燒傷膏等。
2 中藥治療燒燙傷制劑的演變與應用
傳統治療燒燙傷的中藥劑型多為散劑、糊劑、油膏劑等。其制法常常是把藥物粉碎成粉末后直接加入賦形劑或是用油炸的方法得到藥物油炸液再加賦形劑制得，但所得制劑一般較粗糙，有效成分未明確且未進行收集，又因制備過程中有效成分的破壞，致使這些傳統工藝獲得的制劑療效較低，且質量不穩定[4].隨著中藥現代制劑技術的發展及中藥抗燒燙傷作用機制的研究深入，中藥治療燒燙傷的制劑逐漸由復方制劑、多組分向單味藥、單一有效成分發展，且劑型呈現多樣化，出現了酊劑、噴霧劑、膜劑、貼劑等更為便捷有效的治療燒燙傷的中藥制劑。亦有學者結合新材料、新技術來改進工藝，如采用現代納米粉碎技術，將中藥單元縮小到納米尺度，從而使中藥的活性和生物利用度大幅度提高[5-6].
目前，臨床常用的中藥制劑有燒傷止痛藥膏、美寶濕潤燒傷膏、康復新液、紫草燒燙傷噴劑、燒燙傷膏、京萬紅軟膏、大黃紫草膏、國藥燒傷膏、燒傷止痛膏、復方桐葉燒傷油、復方雪蓮燒傷膏、生肌象皮膏、珍石燒傷膏、十味紫草燙傷膏、燙傷合劑、紫草油、中藥燒燙靈等，均具有良好的鎮痛、抗炎、止癢、促進創面愈合的作用[7],治療燒燙傷效果肯定，獲得廣泛認可。如燒傷Ⅱ號油（生地、地榆、虎杖、黃連、黃柏及貝母組成）治療輕中度燒傷患者 116 例，其止痛時間、創面愈合時間等明顯優于對照組，療效顯著[8].紫霞燒傷膏（地榆、白芷、黃連、黃柏、黃芩、紅花、虎杖、米殼、紫草組成）治療 128 例燒燙傷患者，其中燒燙傷面積< 5% 85 例，10% ~ 20% 42 例，> 20% 1 例，燙傷類型涉及熱液、熱蒸汽、熱金屬、化學試劑等，燙傷程度包括Ⅰ度 71 例、淺Ⅱ度 48 例、深Ⅱ度 9 例，患者經過經換藥治療后，治愈率達100%,Ⅰ度創面2~3 d愈合，淺Ⅱ度創面5~10d 愈合，深Ⅱ度創面 3 周愈合，治療時間最短 2 d,最長20 d 愈合，其中淺Ⅱ度與深Ⅱ度燒傷治療同時配合抗菌藥物與補液。所有病例均無增生性瘢痕生長，無功能障礙表現[9].燙傷合劑（兩面針、地榆、虎杖、金銀花等組成）治療燒燙傷患者 162 例，在止痛、減少色素沉積、縮短創傷愈合時間及抑制瘢痕形成方面均優于對照組[10].
濕潤燒傷膏治療面部Ⅱ度燒傷 143 例，在促進創面愈合，減少色素沉著，防止瘢痕形成，降低創面感染率方面均優于磺胺嘧啶銀（SD-Ag）干燥暴露治療及 0.5% 碘伏（PVP-I）半暴露治療法[11].康復新液為蜚蠊科美洲大蠊全蟲提取物制成的溶液劑型，主要成份是肽類、多元醇類和黏糖氨酸，將其外用治療Ⅱ度燙傷患者 50 例，發現在減輕患者換藥疼痛，減少創面滲液，促進創面肉芽組織生長及縮短創面愈合時間等方面均優于碘伏濕敷對照組，且無不良反應[12].雖然許多中藥制劑在燒燙傷的修復過程中發揮較好的療效。但是面對出現休克、感染較重的重癥患者，則需與抗菌藥物或抗病毒藥聯用，依據患者的實際情況進行一系列抗感染、抗休克的治療，再使用中藥配合補液、抗炎、輸血等治療，使患者順利渡過危險期，中藥燒燙傷制劑能促進創面早日愈合[13].
綜合而言，可認為治療燒燙傷的.中藥及其制劑具有無毒、藥性平和等特點，且在應用過程中具有抑菌作用較強且不易產生耐藥性、有效減少創面分泌物，加速創面結痂從而減少感染機會及抑制瘢痕增生等優點[5],因此其在臨床治療燒燙傷的過程中占有一席之地。
3 中藥治療燒燙傷的作用機制研究
創面愈合過程是一個復雜的生物學過程，主要包括 4個階段：炎癥反應階段、細胞增殖階段、結締組織形成階段及創面的收縮和重塑階段。4個階段之間既相互交叉、相互重疊，又涉及多種修復細胞、炎癥介質、生長因子和細胞外基質成份的共同參與，在機體的調控下呈現出高度的有序性、完整性和網絡性。其中任何一個環節發生紊亂，都將直接影響創面愈合的進程。治療燒燙傷的根本是希望藥物能有效地促進創面愈合，縮短愈合時間，預防瘢痕增生。
3.1 促進生長因子的分泌與釋放，加速創面愈合
生長因子是一類在創傷修復過程中發揮重要調節作用的蛋白質，其在創傷局部主要由修復細胞、炎癥細胞、血小板等產生和分泌，有促進細胞生長、增殖的作用，能調節傷口修復的全部過程，是影響傷口愈合的重要因素。研究認為[14-19]表皮細胞生長因子（EGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、轉化生長因子 -β（TGF-β）與血小板源性生長因子（PDGF）等促進傷口愈合作用明顯。
多數治療燒燙傷的中藥制劑可通過促進生長因子的生成或表達，發揮促進創面愈合作用。康美膚燒傷膏通過提高創面組織 bFGF 和 bFGFR 的表達來治療大鼠Ⅱ度燙傷，是其促進創面修復過程的機制之一[20].傷瘍愈軟膏能顯著提高淺Ⅱ度燙傷大鼠皮膚bFGF mRNA的表達，且創面愈合時間明顯快于模型組。復方燙傷膏在大鼠深Ⅱ度燙傷后第 14、21 日，可使創面 VEGF 含量呈進行性增加，是該方促進燙傷創面組織愈合的機制之一[21].
自制復方鐮形棘豆凝膠劑可使Ⅱ度燒燙傷模型大鼠血清TGF-β 含量在治療第 4、7 日明顯增高[18].解毒燒傷膏治療小香豬深Ⅱ度燙傷時，在治療第 3、5 日能明顯增加TGF-β 含量。紅花籽燒傷油在家兔深Ⅱ度燙傷后第 1、3、7、14、21 日均可使血漿 EGF 含量呈進行性增加，表明促進實驗家兔 EGF 的分泌是紅花籽燒傷油促進燙傷創面愈合的重要機制之一[22].
3.2 抑制炎癥反應、減輕組織水腫、促進創面愈合
炎癥反應是組織損傷或致病因子入侵機體時的基本反應，也是損傷修復的始動環節。適度的炎癥反應是創傷修復所必需的，但過度炎癥反應是燒燙傷創面早期繼續加深和壞死的重要原因之一，能使修復細胞過度增殖，膠原大量沉積，瘢痕增生過度，組織修復不良[23-25].此外，燙傷后創面會因炎癥反應、毛細血管擴張和通透性增加導致體液滲出，皮膚含水量增加，局部組織水腫，創面缺血、缺氧，加重組織損害，使創面加重。研究表明，嚴重燙傷后 TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥介質在全身炎癥反應中發揮主導作用，一方面與炎癥細胞相互作用，加重局部炎癥反應；另一方面，激活細胞因子級聯反應，進一步誘發炎癥介質的釋放，導致劇烈的全身炎癥反應，使機體進入“膿毒癥狀態”,致使炎癥反應失控，從而發展到不可逆轉的多器官功能障礙綜合征階段。因此，早期減輕燒燙傷創面的炎癥反應對促進創面愈合、減少患者全身反應非常必要且重要[26].
復方燙傷膏在治療第 2 日即顯著降低深Ⅱ度燙傷模型大鼠血清 TNF-α、IL-1 水平與組織含水量；燙傷后第 7、14、21 日組織含水量進一步下降，創面收斂、愈合加速[21].舒笑丹芎跌打膏能顯著抑制深Ⅱ度燒傷大鼠體內 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子釋放，表現出良好的促進創面愈合作用[27].蘆薈粗多糖和蘆薈凝膠亦能有效減少深Ⅱ度燙傷大鼠創面組織中 TNF-α、IL-1β 及 IL-8 的釋放，減輕創面炎性反應[28].外用地龍提取物亦對深Ⅱ度燙傷模型大鼠的燒傷創面含水量有顯著減少作用，尤其在燙傷后24、48、72 h.對深Ⅱ度燙傷大鼠模型，燙傷膏能顯著抑制燙傷 48 h 后大鼠血清 IL-1β 的釋放，并在第 7、10、14日促進 EGF、bFGF 的釋放[29];八號膏則明顯降低模型大鼠燙傷組織含水量、血清炎性因子 IL- 1β 水平[30],表明燙傷膏、八號膏均可通過抗炎作用保護燙傷創面，前者促進創面的愈合與增加生長因子 EGF、bFGF 的合成亦有關。
3.3 調控膠原的合成與代謝，加速創面愈合
燒傷創面修復過程中所形成的結締組織的主要成分，是成纖維細胞及其產生的膠原蛋白，膠原蛋白構成燒傷創面基質，為創面上皮化提供一個支架。燙傷創面的修復一定程度上也就是成纖維細胞增殖并產生大量膠原的過程。膠原主要以Ⅰ、Ⅲ型膠原含量最豐富，是重要的結構蛋白，膠原的生成是創面修復、瘢痕形成的決定性因素，一直被認為是創面修復狀況的評價指標。一般而言，創傷后創面Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量呈動態變化，早期以Ⅲ型膠原首先增高，在創面愈合過程中逐漸被較成熟的Ⅰ型膠原所取代，最后Ⅰ型膠原占總膠原的 80% ~ 90%.Ⅲ / Ⅰ型膠原比例則可決定膠原纖維的直徑大小及彈性好壞，Ⅲ型膠原表達量越高則膠原纖維越細，且彈性好，瘢痕纖維化程度越低。因此，Ⅲ型膠原是影響創面修復、瘢痕輕重的重要因素。創面修復過程中，如Ⅲ / Ⅰ型膠原比值升高則表示在膠原中新生膠原增加[31].楊軍等[32]發現中藥燒傷油在大鼠深Ⅱ度燙傷第 3、7、11、14 日，能顯著提高Ⅲ / Ⅰ型膠原比例，從而促進創面愈合。外用地龍提取物在大鼠深Ⅱ度燙傷后第 14、21 日，使創面中Ⅲ / Ⅰ型膠原比例顯著性增高。
羥脯氨酸是膠原中特有的氨基酸，其含量可間接反映膠原含量，是創面愈合評價指標之一[5].多數治療燒燙傷的中藥制劑可通過影響羥脯氨酸的水平而增加膠原合成。如十一方藥酒在大鼠皮膚深Ⅱ度燙傷后第 8、12日能顯著提高創面組織羥脯氨酸水平，提示該藥酒可使膠原合成增加，從而促進創面愈合[33].蘆薈多糖軟膏可使淺Ⅱ度燙傷小鼠創面組織中羥脯氨酸含量進行性增加，且羥脯氨酸含量增加的速度從燙傷后第3日開始加快[26].羥基積雪草酸灌胃 10、20 mg·kg- 1,在小鼠重度燒傷后第 10、15、20 日能升高皮膚組織中羥脯氨酸含量[34].
珍石燒傷膏在大鼠深Ⅱ度燙傷后第 14、21 日可顯著提高創面組織羥脯氨酸水平，促進創面愈合[35].燙傷合劑對深Ⅱ度燙傷模型大鼠，在燙傷后 7、14、18、21 日顯著升高燙傷皮膚組織羥脯氨酸水平，促進創面膠原合成，從而縮短創面愈合時間[36].
3.4 清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應
重度燙傷后早期，因缺血再灌流損傷致使組織發生過氧化反應，產生大量氧自由基，引起脂質過氧化反應發生。超氧化物歧化酶（SOD）作為機體主要的抗氧化酶之一，能清除自由基，提高創面抗氧化能力，保護細胞免受損傷，進而加快創面愈合[37].丙二醛（MDA）作為體內自由基作用于生物膜所發生的脂質過氧化反應的終產物，細胞毒性明顯，能損傷生物膜，并使蛋白質喪失活性，組織中 MDA 的含量能間接反映細胞氧化損傷的程度[34,38].抗脂質過氧化損傷途徑同樣是多數治療燒燙傷中藥的作用機制之一。如復方燙燒膏用于大鼠深Ⅱ度燙傷治療后 48 h[21],就使模型大鼠血清 MDA 含量顯著下降，SOD 活性明顯升高，直至燙傷后第 7 日。復方中藥油膏治療豬深Ⅱ度燙傷創面，在燙傷后第 2、7 日能顯著性降低創面組織 MDA 含量，升高 SOD 活性[19].艾納香油治療大鼠深Ⅱ度燙傷，在燙傷后第 1、2、5、9 日能明顯提高大鼠血漿 SOD 活性，降低 MDA 含量，升高創面組織中羥脯氨酸水平[39].芩柏復方燙傷膏能顯著降低深Ⅱ度燙傷大鼠血清 MDA 含量，提高 SOD 活力，促進深Ⅱ度燙傷創面愈合[40].中藥復方 ZDS（枳實、白術、三七、生大黃）灌胃治療大鼠Ⅲ度燙傷，在燙傷后第 9日明顯提高大鼠血清 SOD 活性，降低 MDA 含量，表明其可降低燒傷后氧自由基損害，促進創面愈合[41].姜黃素治療大鼠角膜堿燒傷，在燒傷后第 1、3、7、14、28日能明顯提高角膜組織 SOD 活性，降低 MDA 含量，表明姜黃素能通過抗氧化效應對大鼠角膜堿燒傷產生保護作用[42].
3.5 其他
纖維結合蛋白（FN）為特異糖蛋白，能與細菌、膠原類物質、肝素和組織碎片發生特異性黏附而提供基質背景，從而發揮趨化調理、增強吞噬、促進成纖維細胞增殖和膠原合成作用，在調控創面修復過程中發揮重要作用[31,43-44].研究發現外用地龍提取物在大鼠深Ⅱ度燙傷后第6、24、42 h,能使創面中纖維結合蛋白顯著性增高，是其作用機制之一[45].
4 結語
綜上，中藥及其制劑治療燒燙傷的歷史悠久且臨床應用廣泛，現有研究表明其主要通過促進燒燙傷動物血清和創面組織生長因子的分泌及釋放；抑制炎癥反應，降低燙傷組織含水量，減輕創面水腫；調控膠原的合成及代謝，提高創面羥脯氨酸含量而促進膠原合成，升高Ⅲ / Ⅰ型膠原比例；清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應等環節，來促進燒燙傷創面的愈合，有效預防或減少疤痕形成，提高愈合質量。而且多數中藥制劑同時具備上述幾種作用機制，體現了中醫藥多途徑、多靶點、多層次的綜合調控作用特點，也是中醫藥治療的優勢所在。
然而，縱觀目前治療燒燙傷中藥制劑的報道，可以發現多數為自制制劑或醫院制劑，作為中成藥的并不多，且大多數制劑未對其發揮治療燒燙傷的有效成分進行明確，研究報道也較少，因此為全面闡釋中藥促進燒燙傷創面愈合的作用機制、效應成分及推廣現有中藥制劑的使用，尚需研究者們從化學、安全性、藥效與藥動學等方面進行大量工作。其次，應思考如何借助現代科學研究成果與技術，建立符合中醫特點的病證結合的創面損傷動物模型，有助于創面修復及愈合機制的深入系統研究，進一步發揮中醫藥治療燒燙傷的優勢。
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