基于藥物轉運體的中藥引經作用機制討論論文
中醫(yī)理論認為，在方劑配伍中通過運用引經藥可改變其它藥物的作用方向，使其作用側重或集中于特定的部位，使藥效靶向集中，從而提高療效。這些具有改變其它藥物作用方向的藥物稱為引經藥。引經藥的使用，是中醫(yī)遣方用藥的一大特色，極大地豐富了方劑配伍的內容，是中藥藥性理論的重要組成部分。然而，目前對于引經的研究并不深入，還多處于理論探討階段。因此，科學地詮釋中藥引經理論的內涵，既是正確把握中藥藥性、揭示中藥配伍規(guī)律的前提，也是中藥在臨床運用中取得確切療效的保證。歸經與藥物組織分布由于引經是歸經理論的延伸，研究引經有必要對歸經學說的現(xiàn)代研究進行回顧。歸經是以臟腑經絡理論為指導，將藥物對機體某臟腑經絡的作用進行歸納，體現(xiàn)了藥物對機體各部位治療作用的選擇方向。歸經體現(xiàn)了藥物對人體不同組織部位具有不同親和力，現(xiàn)代研究認為中藥的歸經與它的藥理作用主要部位吻合，表現(xiàn)為滋補藥入肝腎經，安神藥入心經，瀉下藥入大腸經等。有效成分是中藥發(fā)揮藥效作用的物質基礎，藥效的發(fā)揮其實是化學成分與機體之間的相互作用的結果。通過現(xiàn)代分析方法研究中藥有效成分體內分布與中藥歸經的關系，結果表明，兩者之間存在著高度一致。
基于藥物量效關系，在一定的范圍內，藥物的效應與靶組織的濃度呈正相關。中藥治療疾病的物質基礎是其所含的各種有效成分，若中藥有效成分在作用部位分布的濃度高，就能產生較好的治療效應，反之作用就減弱甚至無效。因此，我們可以利用中藥有效成分在體內組織的分布來探索歸經的本質。大黃所含的蒽醌衍生物為瀉下的主要成分，它在小腸內逐漸分解成蒽醌苷及雙蒽酮苷吸收入血，再經大腸排出時，可刺激大腸而導致瀉下，如結扎阻斷小腸和大腸交界處，再將蒽醌苷注入小腸，藥物仍在大腸起作用。這表明大黃致瀉作用與其瀉下成分在大腸的分布有關，這和中藥學認為大黃歸大腸經是一致的。郭敏娟等觀察了干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在大鼠體內的組織分布，干姜主要成分分布以歸脾、胃、肺、肝等臟腑為主經，與傳統(tǒng)干姜歸經理論基本相符。因此，中藥歸經的本質是藥物有效成分在體內靶器官的高濃度分布。
引經作用與藥物靶向組織分布引經是歸經與配伍的結合，是歸經理論的延伸與發(fā)展。尤在涇《醫(yī)學讀書記》云：“兵無向導，則不達賊境;藥無引使，則不通病所”;吳鞠通在《醫(yī)醫(yī)病書》中言：“藥之有引經，如人之不識路徑者用向導也”;焦樹德在《用藥心得十講》中論述：“引經即引導藥力直達病所，或引藥上升、下降、達表、入里”。歷代醫(yī)家對引經藥在方劑配伍中的運用均較為重視，總結了引經藥的作用規(guī)律，如“頭痛須用川芎，如不愈各加引經藥。太陽川芎，陽明白芷，少陽柴胡，太陰蒼術，少陰細辛”，這些論述表明了引經藥的具有靶向增效的作用。現(xiàn)代實驗研究表明引經藥可能通過提高靶部位的藥物濃度發(fā)揮引經作用。冰片味辛、苦，微寒，具有“芳香走竄，引藥上行”“獨行則勢弱，佐使則有功”的特性，常與其他中藥伍用治療腦部疾病，效果顯著，實驗證實，冰片可增強梔子苷、順鉑等藥物在腦內的濃度，從實驗證實了冰片的腦靶向增強作用;桔梗可增加肺中芍藥苷、左氧氟沙星的濃度，從藥代動力學的角度驗證了桔梗引藥入肺的作用;“性善下行”之牛膝能夠提高雙氯芬酸、小檗堿的組織分布濃度，具有靶向引導作用。通過以上我們可以發(fā)現(xiàn)，引經藥通過增加靶組織的藥物濃度發(fā)揮引經作用，與藥物組織分布具有高度的相關性。藥物轉運體介導藥物組織分布藥物的組織分布除了與藥物的理化性質(如親脂性、分子大小等)、組織血流量、血漿蛋白結合率等有關外，組織表達的藥物轉運體是影響藥物分布的重要因素。藥物轉運體(transporters)的功能是介導藥物的跨膜轉運，攝取轉運體轉運底物進入細胞，增加細胞內底物濃度;而外排轉運體則將底物逆向泵出細胞，降低底物在細胞內的濃度。攝取轉運體和外排轉運體的協(xié)同作用在藥物的組織分布過程中發(fā)揮關鍵性作用，攝取轉運體的存在有利于藥物向靶組織分布，相反，外排轉運體的高度表達則往往是藥物向靶組織轉運差的原因。藥物轉運體的表達具有組織選擇性，不同組織表達轉運體的類型和水平不同。肽轉運體-1在小腸和腎近曲小管細胞中表達，肽轉運體-2在腎近曲小管細胞和腦細胞中表達;有機陰離子轉運多肽-C(OATP-C)表達于肝臟，有機陰離子轉運多肽-H(OATP-H)表達于腎臟。研究發(fā)現(xiàn)P-gp在腸道的表達水平由空腸向十二指腸和胃逐漸遞減，胃內的水平最低，在結腸的水平最高。P-gp的底物他利洛爾腸道吸收能力沿腸道下降，這與腸道P-gp的表達是一致的。轉運體是控制藥物處置的決定性因素之一，轉運體表達的組織選擇性是藥物在不同組織差異分布的重要因素。
藥物轉運體的活性具有可調控性，這是藥物間相互作用的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿合用甘草后吸收減少，進一步研究表明這種相互作用與甘草苷抑制小腸P-gp有關。甘草能降低環(huán)孢素的生物利用度，其機制是甘草調控了P-gp的功能活性;膽寧片對膽汁淤積小鼠的肝臟轉運體有上調表達的作用，能顯著降低膽汁酸在肝臟的蓄積;葛根芩連湯能抑制單羧酸轉運肽(MCT)的攝取能力，減少對丙戊酸的攝取，引起藥物間相互作用。藥物對靶組織轉運體的.調控，可能影響其他藥物在該組織的靶向分布。
基于藥物轉運體的中藥引經機制研究的思考中藥的配伍運用是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，引經藥的應用是中醫(yī)配伍的一大特色。引經的目的是使藥效靶向集中于特定的部位，從而提高療效。引經不完全同于七情中的“相使”，普通的相使配伍的結果雖然也是提高藥物療效，但并沒有表現(xiàn)出靶向性。引經配伍是特殊的相使配伍，其配伍的結果是藥效靶向增強。藥效的強弱與藥物在靶器官的分布濃度密切相關，而組織器官表達的轉運體能調控藥物的分布濃度。藥物轉運體的組織選擇性和可調控性使其成為藥物靶向分布的潛在靶點，調控轉運體可以實現(xiàn)藥物的靶向分布。基于上述理論，我們提出了以下關于中藥引經作用機制研究的思考：
①通過整體動物實驗，采用高效液相色譜-質譜/質譜聯(lián)用技術檢測方劑有效成分在組織器官中分布，揭示引經藥對有效成分分布的影響;
②通過體外細胞模型，尋找確定有效成分是否是轉運體的底物;
③應用探針藥物法、PCR、WesternBlot等方法評價引經藥對轉運體活性和表達的調控作用，并與有效成分的體內分布及轉運性質相結合，闡明引經藥發(fā)揮靶向引經的作用機制。
此外，在研究中藥引經時需要格外注意中醫(yī)理論的復雜性。中醫(yī)所指的經絡臟腑不是現(xiàn)代醫(yī)學解剖上的組織器官，兩者并不是完全對應的。中醫(yī)的經絡臟腑是以藏象學說的整體觀念為指導，在形態(tài)學結構的基礎上形成的功能單位，是中醫(yī)學特有的關于人體生理病理的認識。這就要求我們在研究中藥引經時必須以中醫(yī)理論為指導，結合現(xiàn)代醫(yī)學理論及實驗方法，探索中藥引經理論的機制。結語引經屬于方劑配伍特定概念，為中藥七情“相使”的特殊配伍，引經理論是中藥藥性理論的重要組成部分，是中醫(yī)藥學的精華。方劑中引經藥的使用與現(xiàn)代醫(yī)學的靶向給藥理論具有一定的相似之處，已成為方劑配伍研究的一個熱點問題。對引經理論進行深入研究，用現(xiàn)代科學實驗語言解讀中藥引經的內涵，有助于我們對中醫(yī)傳統(tǒng)理論的理解，使中醫(yī)藥理論易于被更多的人認識和接受。
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