高血糖動脈粥樣硬化的發(fā)病機理與治療進展論文
糖尿病是人類的主要疾病之一， 已成為全球日益嚴(yán)重的健康問題[1].在歐洲， 有5200萬人患有糖尿病， 到2035年， 預(yù)計數(shù)量將增至6900萬[2].糖尿病性血管并發(fā)癥包括微血管并發(fā)癥 （如糖尿病性腎病） 和大血管并發(fā)癥 （如動脈粥樣硬化性心血管疾病） , 近期有近200萬人的隊列研究[3]表明：動脈粥樣硬化疾病是糖尿病患者觀察到的最常見的并發(fā)癥， 是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。
動脈粥樣硬化 （AS） 是動脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種， 其共同特點是動脈管壁增厚、變硬、失去彈性和管腔縮小。受累動脈的病變從內(nèi)膜開始， 先后有多種病變合并存在， 包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成的斑塊， 并有動脈中層的逐漸退變， 繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、破裂及局部血栓形成。
糖尿病是伴有高血糖癥的慢性疾病。高血糖是微血管并發(fā)癥的主要危險因素， 但其在動脈粥樣硬化中的作用仍在討論中。有研究[4]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中， 血紅蛋白A1c （Hb A1c） 水平升高1%, 心血管事件增加31%, 高血糖本身是1型糖尿病和2型糖尿病患者心血管疾病的獨立危險因素。血糖水平升高與頸動脈內(nèi)膜中層厚度存在因果關(guān)聯(lián)， 成為亞臨床動脈粥樣硬化的替代指標(biāo)。頸動脈斑塊患病率與非糖尿病患者和糖尿病患者的空腹血漿葡萄糖水平， 葡萄糖波動或Hb A1c相關(guān)[5].在ARIC研究中[6], 頸動脈僵硬指數(shù)隨空腹血漿葡萄糖、胰島素和Hb A1c升高， 早期強化血糖控制可降低心血管事件。
高血糖與血脂異常在動脈粥樣硬化形成中的相對作用難以分離。例如， 血脂異常可以由高血糖加重。同時， 高血糖可能對動脈粥樣硬化有獨立影響。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)， 在同樣高脂飲食喂養(yǎng)下糖尿病豬比非糖尿病豬更快地發(fā)生動脈粥樣硬化。在實驗動物中通過單次或多次腹膜內(nèi)注射鏈脲霉素誘發(fā)高血糖癥。鏈脲霉素是對胰腺β細(xì)胞有選擇毒性的DNA-烷化劑， 導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素減少癥。許多研究表明， 鏈脲霉素誘導(dǎo)的高血糖不伴脂質(zhì)或脂蛋白異常， 可以促進Apo E-/-小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化[7].有關(guān)高血糖與動脈粥樣硬化的機制方面的研究相對較少， 本文就高血糖與動脈粥樣硬化機制的研究進展及最新治療做一綜述。
1、 發(fā)病機制
1.1 活性氧 （ROS）
內(nèi)皮細(xì)胞參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成， 在調(diào)節(jié)血管通透性、炎癥和血栓形成的過程中起著核心作用。近幾年側(cè)重于高血糖影響內(nèi)皮細(xì)胞功能促進斑塊形成的機制研究， 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化主要通過增強ROS的產(chǎn)生而引發(fā)。葡萄糖升高的早期可能增加潛在保護途徑， 但長時間高血糖會導(dǎo)致ROS的形成， 即使在葡萄糖控制后也可能是有害的。高血糖促進ROS的形成， 其與脫氧核糖核酸和蛋白質(zhì)相互作用， 引起細(xì)胞損傷， 特別是靶向線粒體DNA.對人類視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞 （ECs） 的研究表明， 高血糖誘導(dǎo)的ROS過度產(chǎn)生對線粒體DNA損傷非常早。
1.2 NF-κB
核轉(zhuǎn)錄因子是一類蛋白質(zhì)， 它們具有和某些基因上啟動子區(qū)的固定核苷酸序列結(jié)合而啟動基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF-κB是其中一員， 也是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子， 廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。NF-κB通常在細(xì)胞溶質(zhì)中與Ik B結(jié)合， 這種結(jié)合阻止其運動進入細(xì)胞核。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)磷酸化的Ik B泛素化和隨后的蛋白酶體降解， 特別是在與高血糖相關(guān)的氧化應(yīng)激的條件下。Ik B的降解導(dǎo)致NF-κB二聚體的核定位信號暴露， 導(dǎo)致其隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄， 而轉(zhuǎn)錄的促炎細(xì)胞因子在不穩(wěn)定性斑塊的進展中起著關(guān)鍵作用。血管平滑肌細(xì)胞 （Vascular smooth muscle cells, VSMC） 是各種心血管疾病的重要病理過程， 包括動脈粥樣硬化， 再狹窄和高血壓。VSMC表型從分化到去分化狀態(tài)的特征是低水平的收縮基因表達(dá)增強其分泌和增殖， 觸發(fā)動脈粥樣硬化的起始和進展的主要病理生理學(xué)過程， 高血糖可增強VSMC的增殖， 這是動脈粥樣硬化發(fā)病的關(guān)鍵步驟。增加葡萄糖濃度可以激活NF-κB, 這是調(diào)節(jié)VSMC, ECs和巨噬細(xì)胞中多種促炎和促動脈粥樣硬化靶基因的關(guān)鍵介質(zhì)。
1.3 晚期糖基化終產(chǎn)物 （AGEs）
AGEs是在非酶促條件下還原糖的醛基與蛋白質(zhì)氨基之間發(fā)生不可逆反應(yīng)生成的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物。AGE能夠結(jié)合特異性或非特異性受體如AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3和AGE-RAGE.AGE-RAGE復(fù)合物不僅改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能， 而且激活了一些細(xì)胞間信號通路， 如蛋白激酶C或NF-κB.Schleicher和Friess[8]報道， 在幾個血管細(xì)胞中AGE-RAGE結(jié)合產(chǎn)生ROS并引發(fā)炎性細(xì)胞因子的分泌。全身性炎癥可能有助于內(nèi)皮功能障礙， VSMC增殖， 膠原和彈性蛋白降解增加， 加速動脈粥樣硬化。高血糖導(dǎo)致血管中AGEs的積累量增加， 其誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生， 內(nèi)膜增厚以及血管的硬度增加。
1.4 細(xì)胞內(nèi)黏附分子 （ICAM-1） 與內(nèi)皮黏附蛋白 （VCAM-1）
早期動脈粥樣硬化的形成是在局部內(nèi)皮功能障礙的誘導(dǎo)下， 最終導(dǎo)致脂蛋白沉積和單核細(xì)胞聚集。這種功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性增加可促進促炎細(xì)胞黏附分子 （例如ICAM-1, VCAM-1） 的表達(dá)以介導(dǎo)單核細(xì)胞聚集。雖然VCAM-1和ICAM-1都在動脈粥樣硬化病變中上調(diào)， 但VCAM-1與早期動脈粥樣硬化有關(guān)。AGE-RAGE復(fù)合物通過增強VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)誘導(dǎo)動脈粥樣硬化。此外， VCAM-1促進單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附， 在下一階段， 單核細(xì)胞分化為內(nèi)膜巨噬細(xì)胞， 其通過脂質(zhì)攝取轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。ICAM-1增強單核細(xì)胞聚集是動脈粥樣硬化斑塊的潛在增長模式。ICAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)是循環(huán)白細(xì)胞聚集浸潤引起一定部位組織損傷和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵， 有研究發(fā)現(xiàn)抑制ICAM-1的`表達(dá)可減少AS形成過程中炎癥細(xì)胞的聚集及其炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附， 延緩動脈粥樣硬化的進程， 長期暴露于高血糖引起的ICAM-1增加可能與晚期動脈粥樣硬化有關(guān)。
1.5 單核細(xì)胞趨化蛋白 （MCP-1）
AS是一種炎性疾病， 促炎癥趨化因子如MCP-1的上調(diào)觸發(fā)單核細(xì)胞向血管壁內(nèi)皮的巨噬細(xì)胞遷移和活化， 能夠攝取致動脈粥樣硬化的成熟巨噬細(xì)胞反過來又促進斑塊進化。MCP-1通過促進外周血單核細(xì)胞黏附、趨化并遷移到內(nèi)皮下， 吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞， 促進VSMC增生等來參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。高血糖能刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成和分泌MCP-1.李艷波等[9]用高糖培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞， 加入葡萄糖25mmol/L后， 孵育72小時， MCP-1表達(dá)增加， 且高血糖可通過激活細(xì)胞NF-κB, 進而影響MCP-1的表達(dá)。Lee等[10]用等量等濃度的葡萄糖和甘露醇分別培養(yǎng)腹膜內(nèi)皮細(xì)胞7天， 經(jīng)印跡法和酶聯(lián)免疫吸附檢測到葡萄糖培養(yǎng)使MCP-1mRNA表達(dá)水平和MCP-1蛋白水平明顯升高， 而同濃度的甘露醇沒有類似現(xiàn)象。
1.6 醛糖還原酶 （AR）
AR是多元醇途徑的限速酶， 隨著血糖濃度的升高， 血糖的增加量可能被分流到多元醇途徑中， 導(dǎo)致NADPH消耗增加。研究表明， 人類斑塊巨噬細(xì)胞的一個亞型表達(dá)AR, 并且其表達(dá)由高脂血癥和高血糖協(xié)同誘導(dǎo)。Christian[11]發(fā)現(xiàn)AR在M1巨噬細(xì)胞中表達(dá)， 而在M2巨噬細(xì)胞中的表達(dá)相當(dāng)?shù)停?且AR差異表達(dá)取決于高血糖， 隨著血糖水平的增加， AR表達(dá)只在M1中增加， 巨噬細(xì)胞的病理生理學(xué)被認(rèn)為與人類動脈粥樣硬化的異質(zhì)性明顯相關(guān)。
1.7 血小板
血小板是血栓形成， 血管閉塞和心肌梗死的關(guān)鍵因素。富含血小板的血栓被夾在纖維蛋白緊密網(wǎng)絡(luò)中， 代表動脈粥樣硬化血栓形成的最后一步。葡萄糖進入血小板不依賴于胰島素， 因此細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度反映細(xì)胞外葡萄糖水平。Hb A1c水平和可溶性P-選擇蛋白與血小板激活增加呈正相關(guān)， 并且在抗血小板治療期間證實高血糖患者血小板聚集增加。有研究[12]表明高血糖可能影響血小板轉(zhuǎn)移， 改善血糖控制可能是減少血小板聚集以改善結(jié)果的一種方式。薈萃分析顯示糖尿病患者降低葡萄糖水平對冠狀動脈事件有積極作用。ACCORD研究[13]顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比， 接受強化血糖控制的糖尿病患者發(fā)生心肌梗死風(fēng)險減少。
1.8 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （BMP）
轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的BMP成員是在胚胎發(fā)育， 血管生成和軟骨形成中具有不同關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。BMP在動脈壁中作為致動脈粥樣硬化介質(zhì)。BMP2, BMP4和BMP6在動脈粥樣硬化病變中上調(diào)， 表明它們有助于斑塊形成。最近， 在高血糖和糖尿病狀態(tài)下表達(dá)的BMP已被證明可以觸發(fā)ROS的過度產(chǎn)生， 反過來又引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。高血糖還顯著增強人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 （HUVECs） 中細(xì)胞內(nèi)ROS的形成， 與隨后的細(xì)胞凋亡相關(guān)。暴露于高血糖顯著增加糖尿病小鼠主動脈和內(nèi)皮細(xì)胞中BMP4的表達(dá)。目前的工作[14]也可能表明在高血糖條件下HUVEC中BMP2的作用類似于BMP4.雖然BMP2和BMP4表現(xiàn)出高水平的序列相似性并且可能作用于相同的受體， 但實際上兩種細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可能不同。Kim等人[14]報道， 在AS病變中， BMP2和BMP4的表達(dá)水平升高。BMP2和BMP4可能在與高血糖相關(guān)的血管粥樣硬化中起獨特作用， BMP4優(yōu)先在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)， BMP2均在內(nèi)皮中表達(dá)并分泌到生長培養(yǎng)基中。
1.9 血管黏附蛋白-1 （VAP-1）
VAP-1是一種黏附分子， 涉及白細(xì)胞滾動， 黏附和遷移進入炎癥部位， 這對于AS的發(fā)病機制很重要。VAP-1是跨膜分子， 但在血漿中也呈現(xiàn)為可溶形式 （s VAP-1） , 因此， 血漿s VAP-1可能是AS新型生物標(biāo)志物。與s VAP-1相關(guān)的心血管危險因素包括葡萄糖、血脂和吸煙。早期研究表明單獨的高血糖可以上調(diào)小鼠s VAP-1的濃度， Jin發(fā)現(xiàn)[15]s VAP-1濃度與空腹血漿葡萄糖和Hb A1c呈正相關(guān)， 與正常血糖受試者相比， 是高血糖患者頸動脈斑塊的獨立危險因素。因此， 葡萄糖水平可能不影響正常血糖受試者的s VAP-1濃度， 但會刺激高血糖受試者的s VAP-1增加達(dá)到足夠的高濃度， 導(dǎo)致血管并發(fā)癥。
2、 治療進展
過去動脈粥樣硬化的治療以降脂、抗血栓形成藥物為主， 隨著動脈粥樣硬化機制研究的深入， 其治療方法也在不斷進展。
2.1 AGE抑制劑
目前開始研究使用天然化合物抑制AGEs.姜黃素是一種姜酚類化合物， 存在于姜黃中， 廣泛應(yīng)用于中國和印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的糖尿病相關(guān)疾病。姜黃素已被證明能夠抑制動脈粥樣硬化和高脂血癥[16].體內(nèi)研究顯示姜黃對葡萄糖代謝的幾個有益效果， 包括防止自由基和Hb A1c的形成， 保護非酶抗氧化劑， 破壞膠原蛋白交聯(lián)， 預(yù)防脂質(zhì)過氧化和AGE-膠原蛋白積聚。
2.2 黃酮類化合物
蘆丁是黃酮類家族的成員， 迄今為止， 已經(jīng)有超過2000種類黃酮。它們能抑制動脈粥樣硬化、炎癥和氧化應(yīng)激[17].有研究表明[18], 間歇性高血糖導(dǎo)致VSMC的增殖。有絲分裂原激活蛋白激酶 （MAPK） 在細(xì)胞生長， 分化和凋亡中具有重要作用。其中， 新發(fā)現(xiàn)的MAPK家族成員BMK1已被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞遷移相關(guān)。蘆丁通過抑制MAPK, NF-κB和BMK1的磷酸化來抑制VSMC的增殖和遷移。此外， 黃酮類化合物對AS可能存在劑量依賴性保護作用。
2.3 Ang 1-7
目前的科學(xué)觀點認(rèn)為， AS是一種炎性疾病。由白細(xì)胞在血管中募集和遷移介導(dǎo)， 然后白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和白細(xì)胞浸潤到內(nèi)皮下引起病變起始， 而平滑肌細(xì)胞遷移和纖維組織增殖促進動脈粥樣硬化斑塊發(fā)育。
為了評估Ang 1-7對體外糖尿病誘導(dǎo)的白細(xì)胞募集的潛在保護作用， Booth等[19]建立了HUVEC維持在高葡萄糖條件下的細(xì)胞培養(yǎng)實驗表明：高血糖是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的有效啟動子， 這可能是由于黏附分子的上調(diào)。Fleur[20]首次顯示Ang 1-7在體外顯著降低高血糖誘導(dǎo)的黏附分子的內(nèi)皮表達(dá)以及白細(xì)胞對它們的黏附。并且Ang1-7的作用是通過與代謝產(chǎn)物受體的結(jié)合來介導(dǎo)的， 如代謝產(chǎn)物受體拮抗劑A779, 逆轉(zhuǎn)Ang 1-7的保護性抗炎作用。最近的研究[21]表明Ang 1-7對白細(xì)胞黏附的抗炎作用機制可能涉及抑制p38MAPK和NF-κB通路。眾所周知， 兩種途徑促進黏附分子的表達(dá)， p38 MAPK抑制劑控制動脈粥樣硬化事件二級預(yù)防炎癥的能力是目前正在進行的臨床試驗的目標(biāo)[22].
2.4 三價鉻 （Cr3+）
Cr3+是一種長期備受贊賞的礦物質(zhì)營養(yǎng)物質(zhì)， 其對血糖和心血管有益。最近報道[23], Cr3+下調(diào)了一種促動脈粥樣硬化的蛋白-血小板反應(yīng)蛋白-1 （TSP-1） 的表達(dá)， 并減弱了在葡萄糖刺激的人主動脈平滑肌細(xì)胞 （HASMC） 中抗增殖作用的ROS的形成， 這些數(shù)據(jù)表明Cr3+可調(diào)節(jié)高血糖條件下VSMC異常功能。CPMV納米粒子靶向動脈粥樣硬化病變， 目前的研究[24]提供了第一個細(xì)胞證據(jù)表明Cr Cl3負(fù)載的CPMV納米粒子在高血糖條件下在VSMC中的重要抗動脈粥樣硬化作用。用原代HASMC實驗表明CPMV-Cr顯著減弱高葡萄糖誘導(dǎo)的HASMC增殖， 特別是在葡萄糖刺激的細(xì)胞中， 與CPMV-Cr孵育后HASMC增殖被抑制了76%.
3、 結(jié)語
由此可見， 高血糖導(dǎo)致動脈粥樣硬化與多種因素有關(guān)。隨著對動脈粥樣硬化發(fā)病機制的深入研究， 對其治療也提供了新方向及思路。近年來， 天然植物提取的化合物備受青睞， 相信隨著臨床與基礎(chǔ)研究的不斷進步， 防治動脈粥樣硬化的方法也會越來越多， 我們終將消除動脈粥樣硬化對人類健康的巨大威脅。
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